Girolamo és Caterina családi élete ekkorra gyakorlatilag tönkrement. Gyakran veszekedtek, és az állam irányítása egyre nehezebbé vált. 1487-ben, amikor Girolamo megbetegedett, Caterina vette át az uradalom irányítását. A számos nehézség és a gyakori terhességek ellenére megbirkózott a felkelésekkel, tiltakozásokkal és intrikákkal.
Miközben a Mediciek titokban szították az elégedetlenséget Forlìban, az Orsi család, egy gazdag polgári família, vált az összeesküvők magjává. 1488. április 14-én az Orsi-pártiak, kihasználva az őrség hiányát, betörtek a Riario-palotába.
Az összeesküvők váratlanul érték Girolamót. Közvetlenül a palotában ölték meg, testét pedig kidobták az ablakon és feldarabolták. Hamarosan őt követte Imola őrségének parancsnoka is. Caterina abban a pillanatban a palotában tartózkodott gyermekeivel és anyjával. Megpróbált ellenállást szervezni, de az összeesküvők elfogták és az Orsi-házba vitték.
Caterina megőrizte a hidegvérét. Sikerült megállapodnia az összeesküvőkkel, hogy engedjék be a Ravaldino erődbe azzal az ürüggyel, hogy aláírja a megadási okiratot. Miután bejutott, Caterina átvette az erőd irányítását, és bejelentette, hogy a végsőkig harcolni fog.
Még az összeesküvők fenyegetéseire sem tört meg, akik a gyerekei megölésével fenyegették. A legenda szerint az erőd tornyaiból ezt kiáltotta: „Öljétek meg őket, ha akarjátok! Csinálok majd másikat!”
Hamarosan megérkeztek Caterina nagybátyjának, Ludovico Sforzának a csapatai, amelyek segítettek helyreállítani a hatalmát. Ezt követően kegyetlenül elbánt az összeesküvőkkel: megkínozták és kivégezték őket, házaikat pedig lerombolták. Forlì lakói elborzadtak a könyörtelenségétől, de ez helyreállította a rendet a régióban.
Megözvegyülve Caterina önállóan kezdett uralkodni, hivatalosan fia, Ottaviano nevében. Kemény kézzel vezette az államot, igyekezve megerősíteni és megvédeni a külső fenyegetésektől.
Ebben az időben beleszeretett a fiatal és jóképű Giacomo Feóba, a Ravaldino erőd parancsnokának testvérébe. Viharos románc alakult ki közöttük. Caterina jelentős hatalmat bízott rá, megtéve őt kormányzónak és az erőd parancsnokának. Titokban feleségül ment hozzá, hogy megőrizze első házasságából származó gyermekei feletti gyámságát.

De Giacomo Feo gyorsan ellenségeket szerzett magának. Gőgje és durvasága gyűlöletet váltott ki az alattvalókból. Rosszul bánt Caterina első házasságából származó gyermekeivel, ami csak tovább fokozta a feszültséget. 1495. augusztus 27-én, egy vadászatról hazatérve, összeesküvők meggyilkolták.
Caterinát lesújtotta a hír. Valóságos mészárlást rendezett, parancsot adva nemcsak az összeesküvők, hanem családjaik kivégzésére is. Ez a kegyetlen bosszú politikai hibának bizonyult. Forlì lakói, akik korábban tisztelték őt a határozottságáért, elfordultak tőle, megdöbbenve vérszomján.
Giacomo Feo halála után Caterina nem maradt sokáig férj nélkül. Forlìba érkezett Giovanni de’ Medici, a Medici család ifjabb ágának képviselője, azzal a céllal, hogy előnyös gabonavásárlási üzleteket kössön. Közte és Caterina között meleg kapcsolat alakult ki, ami hamarosan szerelemmé érett.
Giovanni okos, művelt és szelíd ember volt, aki mellett Caterina végre békére lelt. Titokban összeházasodtak, hogy elkerüljék első házasságából származó gyermekei feletti gyámsági jogainak elvesztését. Hamarosan fiuk született, Lodovico, akit apja 1498-as halála után Giovannira kereszteltek át. Ez a házasság, bár rövid volt, fényes pillanatot jelentett Caterina életében. Ugyanakkor új politikai nehézségekkel kellett szembenéznie.

1499-ben XII. Lajos francia király betört Itáliába. Elfoglalta Milánót, megbuktatva Ludovico Sforzát, aki Caterina utolsó erős szövetségese volt. Ezzel egy időben VI. Sándor pápa (Borgia) elhatározta, hogy államot hoz létre fia, Cesare számára Romagna tartományban.
Imola harc nélkül megadta magát Cesarénak, de Caterina a Ravaldino erődben keresett menedéket, és Forlì védelmére készült. Három hetet töltött ostrom alatt, személyesen irányítva az erőd védelmét. Kitartását egész Itália csodálta, még az ellenségei is. Niccolò Machiavelli is írt a rettenthetetlenségéről, „kiemelkedő úrnőnek” nevezve őt.
1500. január 12-én az erőd elesett. Caterinát fogságba ejtették és Rómába küldték, ahol az Angyalvárba zárták. Azzal vádolták, hogy megpróbálta megmérgezni a pápát, de szövetségesei közbenjárására hamarosan szabadon engedték.

Szabadulása után Caterina Firenzébe költözött, ahol abban a házban élt, amelyet férje, Giovanni de’ Medici hagyott rá. Gyermekeinek szentelte magát, különösen legkisebb fiának, Giovanninak, akinek harcolt a gyámsági jogáért.
Caterina a tudományok felé fordult. Értekezéseket írt kozmetológiáról, orvostudományról és alkímiáról, több mint 400 receptet gyűjtött össze, amelyek bekerültek a kéziratába. 1509. május 28-án halt meg tüdőgyulladásban, leginkább legkisebb fia jövője miatt aggódva.
Fia, Giovanni dalle Bande Nere, az egyik leghíresebb olasz zsoldosvezér (condottiere) lett, tovább víve anyja harcos örökségét. Leszármazottai, köztük I. Cosimo, Toszkána első nagyhercege, és Medici Mária, Franciaország királynéja, Caterinát számos európai uralkodó, köztük XIV. Lajos ősanyjává tették.
Caterina a reneszánsz korának egyik legkiemelkedőbb alakja volt. Hajlíthatatlan akarata és eszességgel párosuló könyörtelensége miatt „Forlí tigriseként” emlegették.
Kövesd új Facebook oldalunkat és értesülj további érdekes cikkekről: